约翰霍普金斯医学院威尔默眼科研究所的研究人员表示，他们有证据表明一种实验药物可以预防或减缓糖尿病患者的视力丧失。结果来自一项使用小鼠以及人类视网膜类器官和眼细胞系的研究。导致视力丧失的眼部疾病是糖尿病的常见并发症，影响近800万美国人——根据美国国立卫生研究院的数据，到2040年，这一数字可能几乎翻一番。

该团队专注于两种常见糖尿病眼部疾病的模型：增殖性糖尿病性视网膜病变和糖尿病性黄斑水肿，这两种疾病都会影响视网膜，视网膜是位于眼睛后部的感光组织，它也将视觉信号传递给大脑。在增殖性糖尿病视网膜病变中，新血管在视网膜表面过度生长，导致出血或视网膜脱离以及严重的视力丧失。在糖尿病性黄斑水肿中，眼睛中的血管渗漏液体，导致中央视网膜肿胀，损害负责中央视力的视网膜细胞。

在增殖性糖尿病性视网膜病变患者中观察到的血管变化（即视网膜新生血管形成）

5月25日发表在《临床研究杂志》上的这项研究结果表明，一种名为32-134D的化合物以前被证明可以减缓小鼠肝肿瘤的生长，它通过降低一种叫做HIF或缺氧的蛋白质的水平来预防糖尿病性视网膜血管疾病-诱导因子。32-134D的剂量似乎也比另一种针对HIF的治疗更安全，并且正在研究治疗糖尿病眼病。

目前对增殖性糖尿病性视网膜病变和糖尿病性黄斑水肿的治疗包括眼部注射抗血管内皮生长因子(抗VEGF)疗法。抗VEGF疗法可以阻止糖尿病患者视网膜中血管的生长和渗漏。然而，这些治疗对许多患者无效，并且长时间使用可能会导致副作用，例如眼内压升高或眼组织损伤。

这项新研究的作者之一、医学博士Akrit Sodhi说，一般来说，抑制HIF这一体内基本蛋白质的想法引起了人们对许多组织和器官的毒性的担忧。但是当他的团队筛选HIF抑制剂药物库并进行广泛测试时，“我们发现本研究中检查的药物32-134D在眼睛中具有非常好的耐受性，并有效降低患病眼睛中的HIF水平，”Sodhi说，他是约翰霍普金斯大学医学院和威尔默眼科研究所的眼科副教授、Branna和Irving Sisenwein眼科教授。

HIF是一种被称为转录因子的蛋白质，能够在全身打开或关闭某些基因，包括血管内皮生长因子(VEGF)。在眼睛中，HIF水平升高会导致VEGF等基因增加血管生成和视网膜渗漏，从而导致视力丧失。

为了测试32-134D，研究人员对与促进血管生成和渗漏的蛋白质表达相关的多种人类视网膜细胞系进行了给药。当他们测量用32-134D处理的细胞中受HIF调节的基因时，他们发现它们的表达已恢复到接近正常的水平，这足以阻止新血管的产生并维持血管的结构完整性。

研究人员还在两种不同的糖尿病眼病成年小鼠模型中测试了32-134D。在这两种模型中，都对眼睛进行了注射。注射后五天，研究人员观察到HIF水平降低，并且还发现该药物有效地抑制了新血管的形成或阻止了血管渗漏，从而减缓了动物眼部疾病的进展。Sodhi和他的团队表示，他们还惊讶地发现，单次注射后32-134D在视网膜中以活性水平持续约12天，而不会导致视网膜细胞死亡或组织消瘦。

Sodhi说：这篇论文强调了用32-134D抑制HIF不仅是一种潜在有效的治疗方法，而且还是一种安全的方法，面临糖尿病眼病和视力丧失的人包括我们的家人、朋友、同事，这是一种影响大量人群的疾病。拥有更安全的治疗方法对于不断增长的患者群体至关重要。

Sodhi说，在进行临床试验之前，需要对动物模型进行进一步研究。

参考资料：
Jing Zhang et al, Targeting hypoxia-inducible factors with 32-134D safely and effectively treats diabetic eye disease in mice, Journal of Clinical Investigation (2023). DOI: 10.1172/JCI163290

Journal of Clinical Investigation