超重或肥胖的人患糖尿病的风险明显更高，然而，这背后的确切机制尚不清楚。

圣路易斯华盛顿大学医学院最近的一项研究可能揭示了超重是如何导致糖尿病的，并为研究人员提供了预防或延缓高危人群发病的目标。这项研究表明，许多胰岛素水平高的人（这是糖尿病风险增加的一个标志），其体内处理一种至关重要的膳食脂肪酸所必需的酶也存在缺陷。

圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现，一种名为 APT1 的酶的缺陷会干扰胰岛素分泌的能力，从而导致超重或肥胖人群患上 2 型糖尿病。在这张糖尿病小鼠分泌胰岛素的β细胞表面的显微图像中，含有胰岛素的颗粒是绿色的；含有受APT1影响的蛋白质的颗粒是红色的；黄色颗粒是由于APT1缺陷而释放过量胰岛素的颗粒。图片来源：Semenkovich 实验室

医学院内分泌、代谢和脂质研究部主任、高级研究员克雷·F·塞门科维奇博士说：美国有3000万至4000万人患有2型糖尿病，另有9000万至1亿人有可能在未来患上2型糖尿病的危险因素。许多有糖尿病风险的人胰岛素水平升高，这是胰岛素抵抗的标志，也是一个意味着麻烦可能正在酝酿的信号。如果我们能够在他们真正患上糖尿病之前进行干预，我们可能能够预防大量人的重大健康问题，如心脏病、慢性肾病、神经损伤、视力下降和其他问题。

当一个人体内脂肪过多时，它会发出胰腺β细胞分泌更多胰岛素的信号。当胰岛素水平升高并保持高水平时，身体会对胰岛素产生抵抗，最终分泌胰岛素的β细胞会失效，导致糖尿病。

研究人类组织样本，研究人员发现，胰岛素的过量产生涉及一种叫做棕榈酰化的过程。这是细胞将脂肪酸棕榈酸酯附着到蛋白质上的过程。

成千上万的人类蛋白质可以附着在棕榈酸上，但研究人员发现，当这种脂肪酸不能从β细胞中的蛋白质中去除时，糖尿病就是最终的结果。研究人员检查了来自瘦或超重、有或没有糖尿病的人的组织样本，发现糖尿病患者缺乏一种从β细胞中去除棕榈酸的酶。

塞门科维奇解释说：他们分泌胰岛素过多是因为这个过程出错了，而且他们不能适当地调节β细胞中胰岛素的释放（调节胰岛素释放部分受棕榈酰化过程的控制）。

研究团队还对一只小鼠进行了基因工程改造，该小鼠缺乏一种名为APT1的酶（APT1是一种负责从蛋白质中去除棕榈酸的酶），这些转基因小鼠继续发展成糖尿病。

由于APT1功能受损导致糖尿病风险，研究人员与大学药物发现中心合作，筛选和鉴定可提高APT1酶活性的化合物。

塞门科维奇说：我们已经找到了几种候选药物，我们还在继续寻找。我们认为，通过增加APT1活性，我们可能会逆转这一过程，并潜在地防止有风险的人进展为糖尿病。

尽管他表示将APT1确定为目标的新发现是一个重要步骤，但塞门科维奇解释说，APT1只是众多治疗目标中的一个。

他说：2型糖尿病可能有几种发展方式，这种酶不是唯一答案，但它是一个答案，而且似乎我们有一些很有前途的工具，可以防止一些糖尿病前期患者患糖尿病。

该研究最近发表在《细胞代谢》杂志上

参考: “Palmitoylation couples insulin hypersecretion with β cell failure in diabetes” by Guifang Dong, Sangeeta Adak, George Spyropoulos, Qiang Zhang, Chu Feng, Li Yin, Sarah L. Speck, Zeenat Shyr, Shuntaro Morikawa, Rie Asada Kitamura, Rahul S. Kathayat, Bryan C. Dickinson, Xue Wen Ng, David W. Piston, Fumihiko Urano, Maria S. Remedi, Xiaochao Wei and Clay F. Semenkovich, 11 January 2023, Cell Metabolism.
DOI: 10.1016/j.cmet.2022.12.012